有关先天性巨结肠的病因,目前认为它是一种多基因遗传和环境因素共同作用的结果,在家族遗传因素中认为这种疾病属于先天性多基因遗传病,文献报告家族发病率大约在1.5%-7%。目前发现多种基因的突变或者与基因相连的修饰因子的突变,与它的发生有关,但是关于遗传基因问题仍然需要进行研究。
第二大因素是环境因素,环境因素影响了胚胎期神经节细胞的发育。正常情况下,神经节细胞在胚胎发育后期由神经母细胞逐渐演化而成,如果在神经节细胞移行过程中受到外界因素影响,而使移行停顿,就可以引起无神经节细胞症或者神经节细胞发育不良。在环境因素中,包括缺血缺氧,毒素以及炎症因素。